2021年6月，国家药品监督管理局（“药监局”）发布一项批件，我国迎来首款CAR-T细胞治疗产品——阿基仑赛注射液（商品名：奕凯达）的获批上市[1]。CAR-T细胞疗法（Chimeric Antigen Receptor T-Cell Immunotherapy），即嵌合抗原受体T细胞免疫疗法，是肿瘤治疗的一种新型精准靶向疗法，被视为人类克服肿瘤的漫漫征途中新的希望。

阿基仑赛注射液的研发伊始，到其获批上市、定价和医保安排，均获得了社会的广泛关注，其高昂的定价更是造成了热议；相应地，CAR-T细胞疗法的商业化潜力也不断刺激着投资界的神经。自2020年6月“中国CAR-T第一股”Legend Biotech Corporation（“传奇生物”）在美国纳斯达克首发上市以来，短短一年有余，已有永泰生物、药明巨诺、亘喜生物、科济药业[2]等免疫细胞治疗企业登陆美国和香港的资本市场。

现象之下，如同诸多前沿业务一样，科技发展不断向法律监管提出新的拷问，冷静地看待CAR-T细胞治疗业务，在监管眼中，CAR-T细胞治疗业务的属性为何？由什么部门监管？是否涉及基因治疗技术？会否属于外商投资禁止类业务？从事CAR-T细胞治疗开发并且目标境外上市的创新药企（“CAR-T企业”）应当如何选择企业架构？本文中，笔者试图交叉比对医药行业监管和外商投资监管的现行制度，并且佐以上市案例的实证资料，进而探析CAR-T细胞治疗业务的外商投资准入政策，以指导CAR-T企业的架构搭建。

一 概念之辩：从“CAR-T”到“免疫细胞治疗”到“基因治疗技术”

需要写在前面的是，作为长期从事境外上市业务的中国律师，笔者未敢越俎代庖，讨论CAR-T细胞治疗的医学内涵，而试图从各类法律法规、监管文件的文本出发，厘清监管部门之间以及法律文件之间的关系，做一些法律从业人员擅长的文本逻辑梳理工作。

（一）外资监管

《外商投资法》的生效[3]正式确立了我国对外商投资实行负面清单管理制度[4]。负面清单是指国家规定在特定领域对外商投资实施的准入特别管理措施，负面清单规定禁止投资的领域（“禁止类业务”），外国投资者不得投资；负面清单规定限制投资的领域（“限制类业务”，与禁止类业务合称“外资受限业务”），外国投资者进行投资应当符合负面清单规定的条件；外商投资准入负面清单以外的领域，按照内外资一致的原则实施管理。[5]

如前所述，本文的结论仿佛唾手可得，讨论CAR-T细胞治疗业务的外商投资准入政策，只需比对其是否落入负面清单规定的外资受限业务即可。然而，事实并非如此，审视负面清单的规定好似雾里看花。

纵观负面清单，CAR-T细胞治疗业务通常被认为与“人体干细胞、基因诊断与治疗技术开发和应用”这一禁止类业务[6]有关。然而，负面清单的颁布者国家发展改革部门和商务部门往往不会正本清源地解释相关业务的指向究竟为何，这也导致了从业者们对这几个常用名词之上内含和外延的解析困难——从“CAR-T细胞治疗”到“人体干细胞、基因诊断与治疗技术”，具体而言，到“基因治疗技术”，尚有一段路程要走。

寻求CAR-T细胞治疗的含义，或者其属性，终需细究其行业监管部门的认知，那么，CAR-T细胞治疗的行业监管部门为何？

（二 ）行业监管

对于CAR-T细胞治疗的技术大类体细胞治疗，我国采用“双轨制”监管，分别适用于其技术和产品两个面向。所谓“双轨制”，借用卫健委于2019年1月对十三届全国人大一次会议第6238号建议（关于快速推进细胞免疫治疗临床转化应用的建议）的答复，卫健委对由医疗机构自行研发制备并在本医疗机构内开展的体细胞治疗进行管理；对按照药品生产的体细胞制剂依照《细胞制品研究与评价技术指导原则（试行）》向药监局申请临床试验和上市许可。换言之，作为一种医疗技术的CAR-T细胞治疗，由卫健委监管；另一方面，药监局监管产品化的CAR-T细胞治疗，将其纳入药品上市审批。

1、技术面：作为医疗技术的CAR-T细胞治疗目前只能限于医疗机构的临床研究

医疗技术是指医疗机构及其医务人员以诊断和治疗疾病为目的，对疾病作出判断和消除疾病、缓解病情、减轻痛苦、改善功能、延长生命、帮助患者恢复健康而采取的医学专业手段和措施。[7]医疗技术临床应用前提是经过临床研究，论证其安全性、有效性确切。[8]

免疫细胞疗法的医疗技术路径肇始于2009年5月原国家卫生部发布的《首批允许临床应用的第三类医疗技术目录》（卫办医政发〔2009〕84号，已废止）（“《首批医疗技术目录》”），免疫细胞治疗技术[9]属于首批允许临床应用的第三类医疗技术。虽然免疫细胞治疗技术曾在列于《首批医疗技术目录》，然而，根据后续出台的《限制临床应用的医疗技术（2015）版》，目前而言，免疫细胞治疗技术尚仅能按照临床研究的相关规定执行，其临床应用受到限制。[10]

何谓临床研究？根据《医疗卫生机构开展临床研究项目管理办法》的规定，临床研究是指在医疗卫生机构内开展的所有涉及人的药品（含试验药物）和医疗器械（含体外诊断试剂）医学研究及新技术的临床应用观察；临床研究实行医疗卫生机构立项审核制度，经医疗卫生机构批准立项的临床研究方可在该机构内实施。通常而言，CAR-T企业不具有医疗机构资质，因此CAR-T企业并非从事临床研究的适格机构，因此无法选择卫健委管辖的医疗技术临床应用路径，更何况目前CAR-T细胞治疗技术的临床应用受到政策限制。

CAR-T企业只有产品化一项现实选择，将CAR-T细胞疗法作为医药产品纳入药监局下辖的药品上市通道。

2、产品面：药监局对CAR-T细胞治疗产品的管理定位

至此，CAR-T企业的行业监管部门逐渐清晰，既然产品化是CAR-T企业唯一的商业化路径，那么“双轨制”下，药监局是其行业监管部门。回到本文的题述问题，CAR-T细胞治疗产品是否涉及基因治疗技术，进而CAR-T细胞治疗业务是否属于禁止类业务“人体干细胞、基因诊断与治疗技术开发和应用”，药监局的态度为何？

如同多数新兴领域，监管态度存在逐渐明晰的过程。2017年12月18日，原国家食品药品监督管理总局发布《细胞治疗产品研究与评价技术指导原则（试行）》（“《细胞治疗产品指导原则》”），对细胞治疗产品在药品监管项下开展研发的技术要求作出了总体阐述，这被视为药品监管部门指导细胞治疗产品商业化路径的开山之举。《细胞治疗产品指导原则》未细分细胞治疗产品的类型，其承认，由于细胞治疗类产品技术发展迅速且产品差异性较大，该指导原则主要是基于当时的认知，提出涵盖各类型产品的一般技术要求，主管部门将逐步完善、细化与修订不同细胞类别产品的具体技术要求。

自《细胞治疗产品指导原则》发布以来，我国细胞治疗产品的研发和注册申报数量明显增加，特别是免疫细胞治疗产品。[11] 随着技术的发展、认知的提升和经验的积累，在免疫细胞治疗产品这一细分类别，药监局于2021年2月组织制定了《免疫细胞治疗产品临床试验技术指导原则（试行）》（“《免疫细胞治疗产品指导原则》”），以指导相关产品的研发并提供可参考的技术标准。根据《免疫细胞治疗产品指导原则》，免疫细胞治疗是指利用患者自身或供者来源的免疫细胞，经过体外培养扩增、活化或基因修饰、基因编辑等操作，再回输到患者体内，激发或增强机体的免疫功能，从而达到控制疾病的治疗方法；嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）是目前细胞免疫治疗的一种主要研究类型，[12]经过基因修饰或编辑的免疫细胞治疗产品如CAR-T，兼具基因治疗产品的特性。[13] 可见，药监局明确了CAR-T细胞治疗产品属于一类免疫细胞治疗产品，并与基因治疗产品联系在一起，认可了其具有基因治疗产品的特性。

另一方面，从基因治疗的角度审视CAR-T，根据药监局于2020年9月发布的《基因治疗产品药学研究与评价技术指导原则（征求意见稿）》，CAR-T细胞治疗产品被明确归属为离体基因修饰细胞治疗类产品。[14]此外，近期药监局还发布了几份文件提示CAR-T细胞治疗产品与基因修饰治疗产品之间的关系。[15]

在行业监管部门（药监局）的定位下，无论是从细胞治疗产品抑或从基因治疗产品的角度，CAR-T细胞治疗产品涉及基因治疗技术都有据可循，可以说，“CAR-T细胞治疗”到“基因治疗技术”的桥接已经完成。也就是说，目前而言，现有政策依据已经可以支持或提示下述结论——CAR-T细胞治疗业务涉及基因治疗技术，属于禁止类业务“人体干细胞、基因诊断与治疗技术开发和应用”；因此，根据我国现行外资准入政策，外国投资者不得投资CAR-T细胞治疗业务。

CAR-T细胞治疗业务才启幕不久，相信技术和监管将长期处在一种动态平衡之中。关于CAR-T细胞治疗业务的外资准入判断，一方面要期待主管部门予以充分阐释；另一方面，地方政府似乎已经提示了一些松动的趋势，根据上海市人民政府于2019年8月发布的《上海市新一轮服务业扩大开放若干措施》，上海市将进一步放宽服务业外资市场准入限制，推进医疗科技领域的项目合作和取消外资准入限制，争取允许外商投资人体干细胞、基因诊断与治疗技术开发和应用。[16]后续发展，拭目以待。

二 CAR-T企业的境外上市架构

面对一项禁止类业务，在广开境外融资渠道与遵守外资准入规定之间，协议控制架构（VIE）仍然是多数企业的选择。就香港上市而言，一家上市申请人如若采用VIE架构，需要接受香港联合交易所（“香港联交所”）制定的有关“最小限度原则”（Narrowly-Tailored）[17]的审核，简而言之，VIE架构仅可适用于外资受限业务。CAR-T企业如何面对这般审核？

​（一）CAR-T企业搭建VIE架构的必要性

如何解决CAR-T企业搭建VIE架构必要性之问题，也就是论证CAR-T细胞治疗业务属于外资受限业务（禁止类业务），本文的上述讨论已经给出一种解法。在监管文件的脉络逐渐清晰之前，抱着更加审慎的态度，CAR-T企业解决这一必要性问题，往往会选择诉诸监管部门的意见，通过访谈的形式得到监管部门认可CAR-T细胞治疗业务属于禁止类业务“人体干细胞、基因诊断与治疗技术开发和应用”的口径。例如，科济药业控股有限公司（CARsgen Therapeutics Holdings Limited，“科济药业”）（2127.HK）在其香港上市招股书中披露，其属地药监局确认其在研的CAR-T细胞治疗产品涉及基因治疗技术，因此禁止外商投资。[18]同样，药明巨诺（开曼）有限公司（JW (Cayman) Therapeutics Co. Ltd，“药明巨诺”）（2126.HK）在其香港上市招股书中披露，其属地药监局确认其从事的CAR-T细胞治疗产品研发涉及基因治疗技术的开发。[19]

从这些CAR-T企业香港上市招股书的披露中，也可以一窥药监局对CAR-T细胞治疗的定位。

（二）CAR-T企业的架构选择

据笔者观察，目前境外上市的CAR-T企业多经历了“境内架构 – 红筹重组 – 境外上市”的过程，其中，科济药业和传奇生物两则案例颇具特点，前者是中外合资境内架构在红筹重组（搭建VIE架构）之前存续时间较长，后者采用了外资直投架构（未搭建VIE架构）。

1、半路出海——科济药业

科济药业的境内运营实体成立于2014年10月，成立之初即采用中外合资境内架构；2018年4月，科技药业的境内全资子公司与境内运营实体签署VIE协议，搭建了协议控制架构。既然科济药业是一家CAR-T企业，那么，自境内运营实体设立至受到协议控制的三年半间，科济药业所从事的业务在我国的外资准入政策面前如何理解。

科济药业的上市招股书中披露道[20]，自2014年至2018年期间（也就是中外合资境内架构的存续期间），科济药业主要从事早期发现和研究工作（early-stage exploration and research work），未从事任何禁止类业务，科济药业在期间符合我国的外商投资产业政策，基于以下理由：（1）禁止类业务“人体干细胞、基因诊断与治疗技术开发和应用”的范畴并无明文规定；（2）自2014年至2017年期间，我国没有将CAR-T细胞治疗归属于基因治疗技术的明确规定，直到2017年12月《细胞治疗产品指导原则》和2021年2月《免疫细胞治疗产品指导原则》的出台，才明确CAR-T细胞治疗是免疫细胞治疗的一种类型，并具有基因治疗产品的特性；（3）在中外合资境内架构存续期间，科济药业与原国家食品药品监督管理部门正常开展关于临床前事宜的沟通，未收到监管部门关于其架构合规性的任何质疑。

从科济药业的披露中可以思考，除非设立伊始便以VIE架构示人，CAR-T企业或许可以采用外商投资境内架构开始着手，但是，研发的核心阶段启动之际，比如获得临床试验批件、受试者入组和给药前，CAR-T企业应当完成红筹重组（搭建VIE架构），由VIE公司从事CAR-T研发工作，以符合我国外资准入政策。

2、特立独行——传奇生物（美国纳斯达克上市）

根据传奇生物纳斯达克上市招股书的披露，截至招股书之日（2020年6月5日），禁止类业务“人体干细胞、基因诊断与治疗技术开发和应用”的范畴并无明文规定，适用暂不明确；传奇生物从事CAR-T细胞治疗的研究和开发，传奇生物认为CAR-T细胞治疗不涉及人体干细胞或基因诊断与治疗，应当不属于“人体干细胞、基因诊断与治疗技术开发和应用”；同时，相关政府部门（未披露具体政府部门）确认传奇生物所从事的CAR-T细胞治疗的研究和开发符合我国的外商投资准入政策；传奇生物的中国法律顾问也表示，为从事CAR-T细胞治疗的研究和开发，传奇生物在重大方面遵守我国法律法规，取得了所有重大政府批准和证照。

传奇生物未搭建VIE架构，采用外商直投红筹架构，是截至目前CAR-T企业境外上市的特例。

结语

CAR-T细胞治疗业务是一类具有交叉领域特征、重大创新因素、医疗安全挑战的新兴敏感业务，在等待监管部门释明的同时，从业律师应当笃行严谨作风，厘清现有监管框架，做出前瞻性的判断。对于此类业务，监管部门出台具体的监管政策时也当慎之又慎，一招棋错，可能带来新兴行业的抹杀，抑或造成敏感行业的失序。无论何者，都应该竭力避免。